基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的其发展

肠效小肠以次（Incretin）是一类在食物摄取物质焦虑下，由消化道内腺体巨噬细胞人工合成腺体的荷尔蒙，可通过效进β巨噬细胞的小肠岛以次腺体、减缓α巨噬细胞不适当的小肠升冬瓜以次腺体、加速胃排空及减缓嗜睡等多个简而言之进行机体浓度二阶调节。

在无论如何的十年里，基于肠效小肠以次的放射治疗止痛物，有数小肠高浓度以次样酪氨酸 1（GLP-1）巨噬炎症-HT和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑止痛品，减少了对 2 改型高血压的既有监管。现有的放射治疗考虑有数长效 GLP-1 巨噬炎症-HT、GLP-1 甘氨酸和基石小肠岛以次以比较简单比例混搭的混杂止痛品以及静脉植入的可长期以来输注 GLP-1 巨噬炎症-HT的微改型割裂涡轮机。

来得进一步，口服或排出 GLP-1 甘氨酸有显然已是表象。此外，口服效 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白烯丙基巨噬炎症、核法尼醇 X 巨噬炎症（FXR）以及 G 蛋白烯丙基胆汁酸作用于巨噬炎症（TGR5）现有仍在分析先决条件。

GLP-1 与其它肾脏荷尔蒙如 YY 酪氨酸、小肠高浓度以次、胃泌以次、依赖性效小肠岛以次（GIP）、肠效小肠酶酪氨酸、小肠泌以次，血管活性肠酪氨酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于酪氨酸（PACAP）的结合显然减少 GLP-1 降高浓度和肥胖的effect。基于肠效小肠以次放射治疗在其它应用领域的应用领域也受到越来越多的注意，如 1 改型高血压、冬瓜代谢异常、高血压、多囊卵巢综合征、非酒精性冬瓜类性肝病（NAFLD）和非酒精性冬瓜类皮肤病（NASH）、甚至神经系统继发病变等各个方面。

因此，在来得进一步几年基于肠效小肠以次的放射治疗显然并不一定不属于 2 改型高血压。这书评是 Diabetologia 杂志「来得进一步 50 年」商业活动评论系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效小肠以次放射治疗的「前世和今生」

基于肠效小肠以次放射治疗的发展是降冬瓜取而代之止痛物基石分析更为最终且有着代表性的值得注意。在人体分析中都断定，口服和本品后小肠岛以次腺体的减少量有所不同，随后断定这一情形的原因是肠效小肠以次 GIP 和 GLP-1 的功用。分析者人工合成和制取了这些酪氨酸荷尔蒙并通过本品至 2 改型高血压病患，由此断定了 GLP-1 的降冬瓜活性。后来，DPP-4 抑止痛品被确指出提高抑制 GLP-1 的有效简而言之。

现今，有有所不同类改型的 DPP-4 抑止痛品可以用作，尽管其内部结构和止痛代动力学相当程度差异性，但这些锂的止痛效学动态性和外科大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已换用有所不同的延长方式（如交换、冬瓜类酸侧链、阴离子烯丙基大分子以及制取基于微球的缓效止痛品）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要操纵餐后浓度）和长效（24 时长符合活性、主要操纵耐受浓度及减少餐后浓度不稳定性）两种止痛品。有所不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 抑止痛品的动态性使得基于肠效小肠岛以次的放射治疗相当混搭。

基于肠效小肠以次放射治疗的发展前景：现有只能认出的

GLP-1 巨噬炎症-HT应用领域值得注意的发展主要集中都在长效止痛品（即每周或来得间歇注射一次）和来得加便捷的给止痛系统及注射攒电子元件。现有，各种一周一次 GLP-1 巨噬炎症-HT已经被带入或处于外科试验性先决条件。鉴于其放射治疗窗狭窄，并不一定一定为降冬瓜敏感度和肾脏道副功用之间的抵消，来得现有的锂，来得进一步的长效 GLP-1 巨噬炎症-HT大大降低治果而副功用减少或许不太显然。

其它有数静脉植入的微改型割裂涡轮机，只能不间断 6 个年初或来得间歇释放艾塞那酪氨酸。另外，有些国家政府有 GLP-1 甘氨酸和基石小肠岛以次以比较简单比例混杂的混搭剂。这种混杂止痛品与个别锂来得劣势在于既有上能好处地操纵冬瓜化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 巨噬炎症-HT单止痛放射治疗呕吐副功用不止现百余人来得高。

与开发长效锂/止痛品的发展趋势相对应，来得进一步探究其放射治疗潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于操纵餐后浓度也将已是版块。来得进一步锂的砹较短效止痛品来得短至少 1 ~2 h，这些锂显然作为长效 GLP-1 巨噬炎症-HT或甘氨酸对基石小肠岛以次放射治疗的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是呕吐和呕吐的不止现百余人来得高。现有，一周一次的口服 DPP-4 抑止痛品也正在分析中都。

基于肠效小肠以次放射治疗的发展前景：现有还并未认出的

给止痛的取而代之简而言之

本品 GLP-1 只能仅仅使浓度恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸有着较强的降浓度effect，但皮射仍不能使许多病患浓度恢复正常。经过DPP-4 抑止痛品放射治疗，HbA1c

其它给止痛步骤有数：排出止痛品，但肺中都 GLP-1 的渐进增殖effect显然限制这种步骤；鼻腔或直肠给止痛，无论如何已经相当程度探究，但不太显然在外科实践中都应用领域；GLP-1 直接转入人体循环系统（如胸腔或本品）的给止痛简而言之在来得进一步显然无需来得进一步探究。

减慢抑制 GLP-1 腺体是来得进一步很多人探究的手段。现有针对消化道 L 巨噬细胞 G 蛋白烯丙基巨噬炎症（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段假定只能操纵浓度，但操纵浓度有效的锂安全及性差。其它考虑有数摄取预超重，主要是RNA混合物。事实上，肥胖切除术后抑制 GLP-1 电导百余人减少了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑抑制 GLP-1 腺体的有系统，但是现有还并未断定理想的焦虑 L 巨噬细胞腺体 GLP-1 的步骤。

可以想象，在来得进一步 50 年，基因放射治疗显然超出一个相当多的外科应用领域程度。通过基因放射治疗技术，小肠高浓度以次原通过基因放射治疗技术（如利用腺病毒）转移到其它类改型的巨噬细胞才会导致抑制 GLP-1 腺体增多。

GIP 巨噬炎症-HT和拮抗剂

由于其只能减慢餐后焦虑小肠岛以次腺体的荷尔蒙功用，GIP 已被指出作为一个潜在的降冬瓜止痛物。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 改型高血压病患中都效小肠岛以次腺体功用并不一定显着，甚至有报导 GIP 只能减少小肠高浓度以次程度。在高浓度动物模改型中都，化学修饰的 GIP 甘氨酸有着一定的降浓度effect，但并没在 2 改型高血压病患中都进行验证。

同时，在啮齿类动物模改型中都，GIP 拮抗剂只能减少小肠岛感性阻挠高血压发展，但同样地，这类化物也尚并未在高血压或高血压病患中都进行验证。鉴于 GIP 在效进小肠岛以次腺体和冬瓜类沉积各个方面存在部份相反的effect，我们不能肯定 GIP 巨噬炎症-HT或拮抗剂能发挥放射治疗功用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类荷尔蒙也有降冬瓜功用。在动物模改型中都，作用于小肠高浓度以次巨噬炎症只能减少高血压和小肠岛以次反击。虽然 GIP 和小肠高浓度以次在 2 改型高血压和高血压病患中都的外科放射治疗中都或许并没展现不止足够的证据，但在不久的恐怕这些荷尔蒙与 GLP-1 联用显然已是一种取而代之的放射治疗手段。通过产生混杂酪氨酸，各种巨噬炎症可以复合物作用于或阻断。如胃泌酸调节以次不至少能作用于 GLP-1 也能作用于小肠高浓度以次巨噬炎症。混杂酪氨酸的人工合成使止痛物对有所不同巨噬炎症的亲和力最优化。

三重-HT可功用作 GLP-1、GIP 和小肠高浓度以次巨噬炎症。假定来说，联合酪氨酸的功用应该不错，然而，由于个体荷尔蒙功用的不相符性以及每种酪氨酸副功用的瞬时，来得改混杂酪氨酸内部结构使肥胖和浓度操纵超出最佳敏感度仍有着一定的下一场。另外的一个下一场是外科前分析向外科分析的过渡，由于存在亚种的差异性，在人体中都无需来得改与有所不同巨噬炎症亲和力之间的抵消以超出最佳敏感度。

来自消化道的其它止痛物放射治疗机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确指出最重要的有着肠效小肠以次功用的荷尔蒙，其它消化道来源的物质也进行了冬瓜和能量二阶调节，从而已是来得进一步的放射治疗机理。如意指 L 巨噬细胞的荷尔蒙酪氨酸 YY（PYY）有着较强的减缓嗜睡的effect，显然为放射治疗高血压和 2 改型高血压提供另外的简而言之。相反，由胃ε巨噬细胞腺体的生长以次，只能效进饥饿。

因此，拮抗生长以次的功用显然已是降高肥胖的有效手段。其他肾脏荷尔蒙，如胃泌以次、小肠泌以次、胆囊收缩以次、血管活性肠酪氨酸以及垂体腺苷酸环化酶作用于酪氨酸在荷尔蒙电导百余人下可以焦虑小肠岛以次腺体。因此，假定这些荷尔蒙可以用作 2 改型高血压的放射治疗。

值得注意有分析指出，高电导百余人胆汁酸与 GLP-1 电导百余人减少和浓度减少有关，显然是通过介导消化道内腺体 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些巨噬炎症也显然已是通过减少 GLP-1 的腺体超出放射治疗目的的潜在机理。之前，越来越多的证据指出消化道芽孢的偏离只能负面影响小肠岛感性和代谢。因此，调节消化道细菌的组成也显然已是来得进一步 2 改型高血压的放射治疗手段。

从肥胖切除术放射治疗经验中都断定的止痛物放射治疗手段

有大量 2 改型高血压病患通过外科切除术使高血压纾缓，因此，有医生提不止外科切除术可以作为 2 改型高血压病患甚至一些冲动高血压病患的有利的放射治疗手段。但考虑到介入放射治疗裹切除术期的死亡百余人危险性、游离不顺及其它中风，我们并不一定指出在来得进一步 50 年肥胖切除术将再次发展已是一种相当多应用领域放射治疗大步骤。然而，现有的肥胖切除术只能指导之前的分析，即复制术后血液的的荷尔蒙改变可能会的止痛物放射治疗手段。

到现有为止，分析重点在于肠效小肠以次 GIP 和 GLP-1。探究肥胖切除术后高血压纾缓的必要显然有助于相符其它潜在的保守放射治疗手段的因以次。这些必要有数肾脏荷尔蒙腺体的偏离、肾脏道游离和胆汁酸腺体以及消化道芽孢的改变。此外，消化道腺体的巨噬炎症，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，显然介导肥胖切除术后浓度的减少。用作止痛理学步骤找到切除术导致其它因子的改变才会来得进一步帮助减少浓度和肥胖。

基于肠效小肠以次放射治疗的安全及问题

关于诱导心动过速（至少 GLP-1 巨噬炎症-HT）的长期以来安全及性，发生小肠腺炎、小肠腺癌、小肠脏、复发、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在危险性才有报道。然而，在这各个方面数据之前仍看出不止良好的危险性收益比。

基于肠效小肠以次放射治疗的来得进一步制剂

现有，基于肠效小肠以次的放射治疗主要不属于 2 改型高血压，但各种分析已经看出不止这些止痛物在其它制剂各个方面有相当广阔的发展前景。基于肠效小肠以次放射治疗来得进一步的一个准确制剂为冬瓜耐量损害（IGT）或耐受浓度损害（IFG）。才有报道对于高血压和冬瓜代谢损害的老年人，GLP-1 巨噬炎症-HT只能预防高血压的发生，放射治疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有各种类型试验性提示 DPP-4 抑止痛品对冬瓜代谢紊乱的个体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没公指出真正的传染病，因而也没常规的止痛物放射治疗指征，这也是这类老年人止痛物放射治疗的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的并不一定一定相当程度理性，这种较绝对的类群步骤在来得进一步无需反思。

发情高血压病史的娼妓、多囊卵巢综合征娼妓、其它 2 改型高血压的高危老年人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠效小肠以次放射治疗中都想取得。

现有，高血压的发生和流行起来已经超出了流行起来病的持续性。GLP-1 巨噬炎症-HT值得注意在部份国家政府被批准用作放射治疗高血压，之前也有来得多这各个方面的应用领域。GLP-1 巨噬炎症-HT现有的剂量和剂改型能否降高肥胖将证明其为高血压的献身放射治疗步骤。这种放射治疗的潜在好处（长期以来肥胖降高、阻挠高血压和高血压中风有数心血管事件）需在大改型外科实验中都来得进一步验证。但传染病早期的老年人展现不止的好处显然并不一定在中晚期其组织损伤已经发展到不可逆转时不止现。

值得注意的一些分析指出，可以作为 1 改型高血压病患小肠岛以次放射治疗的来进行放射治疗减少病患浓度操纵。这种联合放射治疗在来得进一步 50 年是否只能再次用作还将取决于在其它各个方面是否相当程度改进，如免疫放射治疗或级联小肠岛以次给止痛系统。

基于肠效小肠以次放射治疗的各种心血管上集的分析现有正在进行。如果这些分析结果看出有心血管各个方面的想取得，即使浓度没显着差异性，基于肠效小肠以次的止痛物显然在冠心病放射治疗中都应用领域相当多。然而，到现有为止完成的心血管上集试验性并未看出不止 DPP-4 抑止痛品有显着的心脏保护功用，部份原因显然是分析设计、病人考虑和试验性一段时间内的显然。长期以来放射治疗或 GLP-1 甘氨酸是否也展现如此现今还尚不明确。

之前，神经系统继发病变来得进一步显然已是基于肠效小肠以次放射治疗的一个制剂。大量的分析声称，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经系统继发传染病的动物模改型中都病毒学和动态取得减少。值得注意，也有报道帕金森病病患的记忆和运动障碍也相当程度减少，从而提示基于肠效小肠以次疗法在这一应用领域的放射治疗潜力。

如何来得进一步提高肠效小肠以次应用领域短期内的分析？

自 GLP-1 首次确指出小肠岛以次效泌剂已无论如何 30 年。许多荷尔蒙学的认识和放射治疗步骤来自于一些基石分析。然而，有关 GLP-1 相当多的生物学effect中都许多解决办法将在来得进一步取得解答。来得进一步 50 年，我们希望认出来得多基于 GLP-1 及相关酪氨酸动态性的放射治疗步骤，随着制剂的范裹扩大而才会至少限于降冬瓜放射治疗，根据病患的无需考虑最佳的放射治疗步骤。无论如何已经不止现了许多令人惊叹的结果，来得进一步一些意想不到的断定显然来得加效进该应用领域的来得进一步发展。

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编辑： 杨茜